Programme

Les outils à haut débit de la biologie moléculaire (aussi nommés omiques ou omics), font partie de la panoplie utilisée en routine dans de nombreuses pathologies communes, comme les cancers, pour identifier des biomarqueurs diagnostiques ou pronostiques. En Allemagne, Angleterre, Canada ou Etats-Unis, les autorités de santé ont validées ces techniques et certains biomarqueurs pour les troubles mentaux. En France, ces outils, couplés aux évaluations cliniques, sont aussi utilisés pour la recherche en psychiatrie afin de comprendre la physiopathologie des troubles et d’identifier le risque de développer des comorbidités. Les analyses génomiques (étude génétique, séquençage), épigénomique (mesure des variations épigénétiques), métabolomiques (profils d’expression des protéines ou lipides) ou transcriptomique (niveaux d’expression des gènes) pourraient aider à mieux comprendre, diagnostiquer et caractériser les troubles mentaux. Ces travaux et réflexions s’inscrivent dans une coopération globale, à l’échelle européenne avec le COST Action EnGagE (Enhancing psychiatric genetic counselling, testing and training in Europe) et à l’échelle internationale avec le Psychiatric Genomics Consortium. Ces regroupements de médecins et chercheurs permettent la collecte harmonisée de données et l’obtention de résultats confirmés. Dans cette session thématique, le Dr Nicolas Ramoz présentera les derniers travaux du Psychiatric Genomic Consortium montrant les liens génétiques entre l'anorexie mentale et les autres troubles et comorbidités psychiatriques, dont les troubles obsessifs et compulsifs et le syndrome Gilles de la Tourette. L’anorexie mentale pourrait donc être vue comme un trouble des comportements compulsifs. Le Dr Boris Chaumette présentera les récentes avancées sur la génétique de la schizophrénie et montrera, par ses résultats récents, comment le risque génétique pour la schizophrénie influence la neurocognition. Enfin, le Dr Pierre-Eric Lutz partagera ses recherches portant sur l’intégration multi-omique des signatures moléculaires du traumatisme infantile associé au trouble de l'humeur afin de caractériser des biomarqueurs omiques de diagnostic et de pronostic. Ainsi, les outils omiques pourraient permettre de matérialiser les observations cliniques empiriques révélant les comorbidités entre troubles psychiatriques mais aussi d’expliquer le poids des facteurs de risque environnementaux. Ils pourraient ouvrir la voie à une médecine de précision en psychiatrie.

Auteurs : N Ramoz (1), B Chaumette (2), PE Lutz (3, 4) - (1) Université de Paris, Institut de Psychiatrie et Neurosciences de Paris (IPNP), INSERM UMRS1266, Vulnérabilité aux troubles psychiatriques et addictifs, F-75014 Paris, France, (2) GHU Paris Psychiatrie et Neurosciences, Hôpital Sainte Anne, Paris, France, (3) Institut des neurosciences cellulaires et intégratives INCI UPR3212, CNRS, Université de Strasbourg, France, (4) Douglas Hospital, McGill University, Montreal, Canada

Références : 1. Cross-Disorder Group of the Psychiatric Genomics Consortium. Genomic Relationships, Novel Loci, and Pleiotropic Mechanisms across Eight Psychiatric Disorders. Cell. 2019 Dec 12;179(7):1469-1482.e11 2. Chaumette B, Sengupta SM, Lepage M, Malla A, Iyer SN, Kebir O; ICAAR study group, Dion PA, Rouleau GA, Krebs MO, Shah JL, Joober R. A polymorphism in the glutamate metabotropic receptor 7 is associated with cognitive deficits in the early phases of psychosis. Schizophr Res. 2020 Jul 2:S0920-9964(20)30371-6. 3. Lutz PE, Chay MA, Pacis A, Chen GG, Aouabed Z, Maffioletti E, Théroux JF, Grenier JC, Yang J, Aguirre M, Ernst C, Redensek A, van Kempen LC, Yalcin I, Kwan T, Mechawar N, Pastinen T, Turecki G. Non-CG methylation and multiple histone profiles associate child abuse with immune and small GTPase dysregulation. Nat Commun. 2021 Feb 18;12(1):1132.

Mots clés : Anorexie Mentale, Biologie moléculaire, Cognition, Médecine personnalisée, Schizophrénie, Troubles de l'humeur

Conflit d'intérêt : Aucun conflit d'intérêt

Introduction : La recherche clinique en psychiatrie utilise de plus en plus les outils à haut débit de la biologie moléculaire pour caractériser les voies biologique potentiellement impliquées dans ces troubles. Nous utilisons ces stratégies afin d’identifier des biomarqueurs diagnostiques ou pronostiques dans l’anorexie mentale. Ce trouble présente une héritabilité élevée comprise entre 0,6 et 0,8 ce qui suggère l’implication importante de facteurs génétiques dans la prédisposition à l’anorexie. Les analyses génomiques via les études génétiques pan-génomiques ou GWAS et les séquençages de tous les exons ou exomes nous permettent d’identifier des variations génétiques communes et rares, respectivement, qui sont associées à l’anorexie. Et grâce à la standardisation des diagnostics cliniques en psychiatrie et à la mise en place du consortium mondial sur les troubles psychiatriques via le Psychiatric Genomic Concsortium (PGC), il est possible de caractériser des corrélations génomiques entre l’anorexie et les autres troubles psychiatriques. Objectif : Ce travail a pour objectif d’identifier les voies biologiques communes entre l’anorexie mentale et les autres troubles psychiatriques. Méthodologie : A partir des analyses génomiques issues des études du consortium PGC, des corrélations génétiques sont réalisées pour associer les variants génétiques et leurs gènes entre l’anorexie et les troubles psychiatriques. Résultats : Il existe une corrélation génétique statistiquement significative entre des polymorphismes génétiques présents dans l’anorexie mentale mais aussi dans les troubles obsessifs et compulsifs et le syndrome Gilles de la Tourette. Ces corrélations permettent de définir un groupe de troubles des comportements compulsifs. De façon étonnante, le trouble de déficit de l’attention/hyperactivité présente une corrélation inverse avec l’anorexie et n’est pas associé à ce groupe de troubles. Les variants génétiques associés sont majoritairement localisés dans des gènes préférentiellement exprimés dans le cerveau. Conclusion : Ces corrélations génétiques viennent confirmer les observations cliniques empiriques entre l’anorexie mentale et les autres troubles psychiatriques. Ces analyses devraient être des outils à généraliser, via une médecine de précision pour caractériser les biomarqueurs biologiques en psychiatrie, qui à terme devraient permettre d’affiner les diagnostics et pronostics.

Auteurs : Nicolas RAMOZ (1) Philip GORWOOD (1,2) - (1) Institut de Psychiatrie et Neurosciences de Paris (IPNP), INSERM UMRS1266, 102 rue de la santé 75014 Paris, France (2) CMME, Hopital Sainte-Anne, GHU Paris Psychiatrie et Neurosciences, Université de Paris, 100 rue de la santé 75674 PARIS Cedex 14, France

Références : Cross-Disorder Group of the Psychiatric Genomics Consortium. Genomic Relationships, Novel Loci, and Pleiotropic Mechanisms across Eight Psychiatric Disorders. Cell. 2019 Dec 12;179(7):1469-1482.e11

Mots clés : Anorexie mentale, génomique, médecine de précision, neurone, polymorphisme, trouble psychiatrique

Conflit d'intérêt : Aucun conflit d'intérêt

Les troubles cognitifs font partie des symptômes de la schizophrénie et peuvent même précéder le début de ce trouble psychotique. Ainsi, ils ont été décrits dès la phase prodromique. Il existe des facteurs génétiques communs entre schizophrénie et déficit cognitif. En effet, le score de risque polygénique pour la schizophrénie a été corrélé positivement à de moins bonnes performances cogntives dans la population générale. En revanche, ce score polygénique ne semblerait pas influencer la cognition des patients souffrant déjà de schizophrénie. Nous avons voulu tester si le même effet était observé dans les phases plus précoces de la maladie. Nous présenterons les résultats que notre équipe a obtenu dans une cohorte de 107 sujets à risque dont seulement un tiers a développé un trouble psychotique (sujets appelés transiteurs). La cognition a été explorée par différents tests : la Wechsler Adult Intelligence Scale permettant d'explorer le Quotient Intellectuel (QI), le Trail Making Test, la fluence verbale, le test de Stroop et le test de Wisconsin. Nous avons testé l'association de différents scores polygéniques avec ces données cognitives par des modèles de régression linéaire puis nous avons comparé ces associations en fonction de l'évolution (transiteurs ou non-transiteurs). Nous avons montré que les transiteurs avaient un QI plus faible que les non-transiteurs avant même le début de la schizophrénie. Le score polygénique de schizophrénie était corrélé négativement avec le QI. Cet effet était surtout présent pour les sous-tests cognitifs liés à la schizophrénie. L'effet était prépondérant chez les non-transiteurs. En revanche, le score polygénique de résilience à la schizophrénie était associé à de meilleures performances cognitives, essentiellement chez les transiteurs. Ainsi, nos résultats confirment que les troubles cognitifs peuvent précéder le début d'un trouble psychotique caractérisé et que des facteurs génétiques impliqués dans la schizophrénie sont également directement liés aux performances cognitives. Ces avancées ouvrent la voie à la mise en place d'interventions personnalisées en ciblant les patients les plus susceptibles de bénéficier de prises en charge pro-cognitives.

Auteurs : Qin He (1), Célia Jantac Mam-Lam-Fook (1,2), Julie Chaignaud (2), Charlotte Danset-Alexandre (1,2), Anton Iftimovici (1,3), Johanna Gradels Hauguel (2), Gabrielle Houle (4), Calwing Liao (4), ICAAR study group (2), Patrick A. Dion (5), Guy A. Rouleau (4,5), Oussama Kebir (1,2), Marie-Odile Krebs (1,2), Boris Chaumette (1,2,6) - 1. Université de Paris, Institute of Psychiatry and Neuroscience of Paris (IPNP), INSERM U1266, Paris, France 2. GHU Paris Psychiatrie et Neurosciences, Hôpital Sainte Anne, Paris, France 3. NeuroSpin, Atomic Energy Commission, Unité d’Analyse et de Traitement de l’Information, Gif-sur-Yvette, France 4. Department of Human Genetics, McGill University, Montréal, Québec, Canada 5. Department of Neurology, Montreal Neurological Institute, McGill University, Montréal, Québec, Canada 6. Department of Psychiatry, McGill University, Montréal, Québec, Canada

Références : - Mam-Lam-Fook C, Danset-Alexandre C, Pedron L, Amado I, Gaillard R, Krebs M-O. Neuropsychology of subjects with ultra-high risk (UHR) of psychosis: A critical analysis of the literature. Encephale. 2017;43(3):241-253. doi:10.1016/j.encep.2017.02.001 - Kendler KS, Ohlsson H, Sundquist J, Sundquist K. IQ and schizophrenia in a Swedish national sample: their causal relationship and the interaction of IQ with genetic risk. Am J Psychiatry. 2015;172(3):259-265. doi:10.1176/appi.ajp.2014.14040516 - Richards AL, Pardiñas AF, Frizzati A, et al. The Relationship Between Polygenic Risk Scores and Cognition in Schizophrenia. Schizophr Bull. 2019. doi:10.1093/schbul/sbz061

Mots clés : cognition; schizophrénie; génétique

Conflit d'intérêt : aucun conflit d'intérêt

La dépression est une affection chronique qui s’associe notamment à un risque suicidaire et à une diminution de l’espérance de vie. Malgré des efforts de recherche importants, il n’existe pas à l’heure actuelle de biomarqueurs pour son diagnostic ou sa prise en charge. Ici, nous présenterons les résultats d’une recherche collaborative et multidisciplinaire visant à développer des biomarqueurs épigénétiques du trouble dépressif. En particulier, nous faisons l’hypothèse que la caractérisation de multiples processus moléculaires pourrait permettre des avancées significatives par rapport aux approches limitées à l’analyse de mécanismes uniques. Pour ce faire, nous avons utilisé des échantillons sanguins d’une cohorte naturalistique de n=80 sujets dépressifs unipolaires, et N=89 individus sains contrôles, et généré des données concernant 2 mécanismes épigénétiques : la méthylation de l’ADN (puces Infinium MethylationEPIC), et les micro-ARNs (séquençage de petits ARNs). Nous avons également étudié l’expression des gènes codants (séquençage de grands ARNs), qui résulte notamment de ces 2 mécanismes de régulation épigénétique. Nos analyses ont permis d’identifier les modifications d’expression et de méthylation qui affectent chacune de ces couches moléculaires chez le sujet dépressif, avec des résultats concordants avec ceux de méta-analyses récentes [1]. Nous avons également caractérisé l’organisation du génome en modules de co-expression (WGCNA), et défini ceux dont la co-expression est fortement corrélée avec la dépression. Plus récemment, nous avons appliqué des approches d’intégration multi-omique (SNF [2], RGCCA [3]), afin de combiner nos multiples niveaux d’investigation pour mieux différencier les patients des sujets contrôles, et identifier des sous-groupes de patients définis sur le plan moléculaire. A long terme, ce type d’approche pourrait contribuer à améliorer la compréhension de la physiopathologie et la prise en charge de la dépression.

Auteurs : Pierre-Eric Lutz 1,2 (présentateur), Raoul Belzeaux 3, Andrée Delahaye-Duriez 4,5, Bruno Etain 6, El Chérif Ibrahim 3, Cynthia Marie-Claire 6, Amazigh Mokhtari 4. - 1 Institut des Neurosciences Cellulaires et Intégratives UPR 3212, CNRS, Université de Strasbourg, Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg, Strasbourg, France. 2 Douglas Mental Health University Institute, McGill University, Montréal, Canada. 3 Université Aix-Marseille, CNRS, Institut de Neurosciences de la Timone, Marseille, France. 4 NeuroDiderot - Inserm UMR 1141, Hôpital Robert Debré, Paris, France. 5 UFR Santé Médecine Biologie Humaine, Université Sorbonne Paris Nord, Bobigny, France. 6 Université de Paris, Inserm UMR-S1144, Paris, France.

Références : [1] Wittenberg, Greene, Vértes, Drevets, Bullmore (2020) Major Depressive Disorder Is Associated With Differential Expression of Innate Immune and Neutrophil-Related Gene Networks in Peripheral Blood: A Quantitative Review of Whole-Genome Transcriptional Data From Case-Control Studies. Biological Psychiatry 88(8):625-637. [2] Wang, Mezlini, Demir, Fiume, Tu, Brudno, Haibe-Kains & Goldenberg (2014) Similarity network fusion for aggregating data types on a genomic scale. Nature Methods 11(3):333-337. [3] Gloaguen, Philippe, Frouin, Gennari, Dehaene-Lambertz, Le Brusquet, Tenenhaus (2020) Multiway generalized canonical correlation analysis. Biostatistics doi: 10.1093/biostatistics/kxaa010.

Mots clés : Dépression, biomarqueurs sanguins, expression génique, micro-ARNs, méthylation de l'ADN, intégration multi-omique

Conflit d'intérêt : Aucun